Yazarlar/ Authors:
Arş. Gör. Dr. Çağlar Charles Daniel JAICKS, Dr. Öğr. Üyesi Perihan ÇAM RAY, Prof. Dr. Hasret GÖRÜROĞLU, Prof. Dr. Gonca Gül ÇELİK, Prof. Dr. Ayşegül Yolga TAHİROĞLU, Dr. Öğr. Üyesi Zeliha HAYTOĞLU
ÖZET
Bir pilot çalışma olarak yapılan bu çalışmamızın emeli; otizm spektrum bozukluğu tanısı almış olan olgular ile sağlıklı denetimlerden oluşan kümeler içinde serum melatonin seviyelerinin ölçülmesi ve uyku alışkanlıkları ve klinik belirtiler içindeki bağın araştırılmasıdır. DSM-V’e bakılırsa Otizm spektrum bozukluğu tanısı alan 2-8 yaş ortası olgular ile denetim kümesinde ise misal yaş ve cinsiyette sağlıklı çocuklar değerlendirildi. Hastaların hepsinin vitamin D seviyesi, ferritin, serum demiri ve demir bağlama kapasitesinin yanında endojen melatonin seviyelerine bakıldı, çocuk uyku alışkanlıkları anketi dolduruldu. Otizm spektrum bozukluğu kümesine ise otizm davranış denetim listesi (ABC – Autism Behavior Checklist) ve Değiştirilmiş Erken Çocukluk Periyodu Otizm Tarama Ölçeği (M-CHAT – The Modified Checklist for Autism in Toddlers) uygulandı. Elde edilen kan bedelleri ve doldurulan anket sonuçları içindeki bağ değerlendirildi. Otizm spektrum bozukluğu olan hastalar ile denetim kümesi içindeki melatonin pahaları karşılaştırıldı. Toplam 71 hasta dahil edildi. İştirakçilerin %81,7’si (n=58) erkek cinsiyette idi. Otizm spektrum bozukluğu kümesinin ortalama yaşı 44,4±20,4 ay iken denetim kümesinin ortalama yaşı 51,2±20 ay olarak saptandı (p=0,104). Uyku anketinden elde edilen bilgiler iki küme içinde karşılaştırıldığında “gün içi uykululuk” alt ölçek skoru denetim kümesinde daha yüksek iken “altını ıslatma” alt ölçek skoru otizm spektrum bozukluğu olan kümede daha yüksek saptandı (sırasıyla p=0,036 ve p=0,008). Hastalardan elde edilen anket sonuçları ile elde edilen melatonin seviyeleri içinde manalı bir korelasyon saptanmadı. Melatonin seviyeleri otizm spektrum bozukluğu olan kümede ortalama 823,2±237,9 U/L iken denetim kümesinde ortalama 677,4±254,7 U/L idi. İki küme içindeki bu farkın istatistiksel açıdan manalı olduğu bulundu (p=0,027). Hastalar cinsiyetlerine göre bölünerek karşılaştırıldığında ise sadece erkek hastalarda iki küme içinde fark olduğu saptandı (p=0,020). Kız çocukları içinde melatonin seviyeleri açısından manalı bir farklılık olmadığı gözlendi (p=0,608). Çalışmamızda elde ettiğimiz bilgiler ışığında otizm spektrum bozukluğunda uyku sorunları olduğu ve bu niçinlerle gündüz ölçülen melatonin seviyelerinde sağlıklı çocuklara nazaran yükseklik olduğu gözlendi. Bu bize OSB kümesinde melatonin reseptörlerine duyarsızlaşma olabileceğini, ayrıyeten melatonin seviyelerinin de cinsiyete bakılırsa farklılık göstermesi OSB hastalarında uygulanan melatonin tedavi modalitelerinin cinsiyete nazaran düzenlenebileceğini düşündürmektedir.
Anahtar Sözler: Melatonin, Otizm Spektrum Bozukluğu, Uyku Bozuklukları
ABSTRACT
The aim of this study is to evaluate the relationship between serum melatonin levels, sleep habits and clinical features of children with autism specktrum disorder compared to healthy controls. Our research is planned as a controlled prospective project. In this study, participants were included among patients who applied to Cukurova University Child and Adolescent Psychiatry Department; children between ages 2 and 8, diagnosed with Autism Spectrum Disorder (ASD) according to DSM-V criteria. Healthy children with similar ages and sex were included in the study to be the healthy control group; to be matched with ASD group. ASO, vitamin D level, ferritin, serum iron, iron binding capacity and melatonin levels of all patients were analyzed. Besides, child sleep habits questionnaire was applied to all participants. Autism Behavior Checklist (ABC) and The Modified Checklist for Autism in Toddlers (M-CHAT) was applied to ASD group. The veri obtained from all pariticipants including the lab results, questtionnaires, checklists were evaluated. Serum melatonin levels of both groups were compared. A total of 71 participants were included in our research. Among the participants, %81,7 (n=58) was male. The average age, defined as months, in ASD group was 44,4±20,4 months, whereas the healthy controls average age was 51,2±20 months (p=0,104). After comparing the results of both groups obtained from Child Sleep Habits Questionnaire, “daytime sleepiness” subscale was higher in the control group, whereas “bedwetting” subscale in ASD group was higher (respectively p=0,036 ve p=0,008). There was no correlation between the checklist scores and melatonin levels of the patients. The average melatonin levels in ASD group was 823,2±237,9 U/L, whereas 677,4±254,7 U/L in the healthy control group. This finding is statistically significant between the two groups (p=0,027). When the ASD group was categorized according to sex, only male patients showed statistically significance results (p=0,020). There was no statistical significance among female participants (p=0,608). The veri obtained in this research reveals that in children with ASD there are sleep disorders and due to this fact the daytime serum melatonin levels is higher in ASD group compared to healthy controls. This could further be explained with melatonin receptor desensitization in ASD group. Besides, the serum melatonin levels showed difference among males and females and this could be a reason to modulate the exogenous melatonin treatment according to sex traits.
Keywords: Melatonin, Autism Spectrum Disorder, Sleep Disorders
Giriş: Uyku bozukluğu, işlem belleği, dikkat üzere bilişsel işlevleri ötürüsıyla olguların günlük yaşamlarını olumsuz tesirler. OSB olgularında serum melatonin düzeyinin ve idrarda bakılan melatonin metabolitlerinin düzeyinin düşük olduğu gösterilmiştir. Fizyolojik şartlarda melatonin konsantrasyonu sirkadiyen ritme göre düzenlenir, gün içerisinde düşük, gece ise yüksektir.[ii] Pik sekresyon genelde sabah 2 civarındadır ve karanlık hormonu olarak da isimlendirilir. Asetil-Serotonin O-Metil Transferaz’daki polimorfizm OSB’deki düşük melatonin ilişkili olabilir. [iii]Melatonin reseptör agonistleri, OSB’de nitrozatif/oksidatif gerilim ve inflamasyonu azaltarak insomnia ve davranışsal semptomları tedavi edebilir. Cinsiyete göre de melatonin düzeyleri fark etmektedir. Kızlarda 2-3 kat daha fazladır. Bu sebeple kızlarda OSB daha ender görülüyor olabilir (DNA üzerindeki oksidatif hasarı önlediği için). 14 OSB olgusu ile yapılan bir çalışmada, serum melatonin 24 saatlik sirkadiyen ritm konstanstrasyonuna bakılmış, sağlıklı denetimlere göre OSB’de geceleri düşük düzeylerde çıkmış, 10-14 yaş aralığında sirkadiyen varyasyon saptanmamış, 4-14 yaş aralığında ise inverted yani olağanın aksisi ritm çıkmıştır. [iv]
Gereç ve Formül: Çalışmamız denetimli ve prospektif bir çalışma olarak tasarlandı. Çalışmamıza Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Girişimsel Olmayan Klinik Araştırmalar Etik Kurulu’ndan onay alınarak başlandı. Çalışmamıza; Ağustos 2021 – Ocak 2022 tarihleri içinde polikliniğimize başvuran ve DSM-V’e nazaran Otizm Spektrum Bozukluğu tanısı alan 2-8 yaş ortası olgular ve cinsiyet ve yaş olarak eşleştirilmiş sağlıklı denetim kümesi çalışmaya alındı. Bilişsel ve beyin fonksiyonunu etkilediği bilinen tıbbi hastalıklar, kanser, bipolar bozukluk, psikotik bozukluklar, epilepsi, nörolojik hastalıklardan rastgele bir teşhis almış olmak, son 3 ayda elektrokonvulsif terapi almış olmak, intraoküler cerrahi ya da lazer tedavisi geçirmiş olmak, retinitis pigmentoza üzere oküler hastalıklar, son 1 ayda kıtalar ortası seyahat etmiş olmak, uyku apnesi ve tıbbi bir duruma bağlı olan uyku bozuklukları, otoimmün hastalıklar, sağır ya da dilsiz olmak, psikotrop, nörotrop, SSRI, anti-psikotik, SNRI, his durum düzenleyici, stimulan ve benzodiazepin kümesi ilaç kullananlar ve uyku tertibini değiştirdiği bilinen öteki ilaçları kullanıyor olmak ise dışlanma kriteridir.
Psikometrik Ölçümler
DSM– V teşhis ölçütleri, Otizm Davranış Denetim Listesi (ABC-Autism Behavior Checklist), Değiştirilmiş Erken Çocukluk Devri Otizm Tarama Ölçeği (The Modified Checklist for Autism in Toddlers / M-CHAT), Çocuk Uyku Alışkanlıkları Anketi (Children Sleep Habits Questionnaire).
Laboratuvar bilgileri: OSB tanısı konulan hastalardan rutin olarak istenen ASO, vitamin D seviyesi, ferritin, serum demiri ve demir bağlama kapasitesinin yanında endojen melatonin seviyelerine bakıldı. Kan numuneleri sabah 8.30-10.30 saatleri içinde (arka plan ışık yoğunluğu mL olarak ölçüldü. Ayrıyeten B12 ve ferritin için DXI 800 aygıtıyla kemilüminesans prosedür, demir ve demir bağlama kapasitesi için AU5800 aygıtıyla fotometrik sistem, anti-streptolizin O için IMMAGE 800 aygıtıyla immünotürbidimetrik sistem ve D vitamini için Thermo Dionex aygıtıyla HPLC formülü kullanıldı. OSB tanısı almış olgular ile sağlıklı denetimlerin melatonin seviyeleri kıyaslandı.
İstatistik: Bilgilerin istatistiksel tahlili SPSS 25.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois) programı kullanılarak yapıldı. Sayısal değişkenlerin olağanlık testi Kolmogorov-Smirnov testiyle saptandı. Sayısal değişkenler ortalama (±standart sapma) olarak özetlendi. Kategorik değişkenler ise sayı ve yüzde olarak verildi. İki küme içinde sayısal değişkenler karşılaştırılırken değişkenler olağan dağılım göstermediğinden Mann Whitney U testi kullanıldı. Kategorik değişkenler karşılaştırılırken ise Ki-kare ve Fisher exact testi kullanıldı. Ölçüm değişkenleri içinde korelasyon olup olmadığı Pearson korelasyon testiyle karşılaştırıldı ve korelasyon katsayıları hesaplandı. İstatistiksel değerlilik seviyesi her bir test için 0,05 olarak alındı.
Bulgular: Otizm spektrum bozukluğu olan 38 hasta ile denetim kümesinde bedellendirilen 33 sağlıklı çocuk çalışma kapsamında değerlendirmeye alındı. Otizm spektrum bozukluğu olan hastaların ortalama yaşı 44,4±20,4 ay iken denetim kümesindeki çocukların ortalama yaşı 51,2±20 ay (p=0,104) halindeydi. Otizm spektrum bozukluğu olan kümede erkek cinsiyet oranı %86,8 iken denetim kümesinde bu oran %75,8 idi (p=0,228), (Tablo 1). Hastalardan elde edilen laboratuvar bilgileri karşılaştırıldığında B12 vitamin seviyelerinin otizm spektrum bozukluğu saptanan kümede manalı olarak yüksek olduğu gözlendi (p=0,019). Hemogram bedelleri açısından iki küme içinde manalı farklılık olmadığı saptandı (p>0,05). Tıpkı biçimde demir, demir bağlama kapasitesi, ferritin ve D vitamini bedelleri açısından da iki küme içinde manalı bir farklılık gözlenmedi (p>0,05). Anti streptolizin O düzeylerinin ise otizm spektrum bozukluğu olan kümede manalı olarak düşük olduğu saptandı (p=0,012), (Tablo 2). Çocuk uyku alışkanlıkları anketinden elde edilen bilgiler iki küme içinde karşılaştırıldığında sadece “gün içi uykululuk” ve “altını ıslatma” alt ölçekleri açısından iki küme içinde farklılık olduğu gözlendi (sırasıyla p=0,036 ve p=0,008). Gün içi uykululuk skoru otizm spektrum bozukluğu olan hastalarda başka kümeye nazaran daha düşük iken; altını ıslatma skoru ise daha yüksek idi. Öbür datalar ve alt ölçekler açısından iki küme içinde fark olmadığı gözlendi (p>0,05), (Tablo 3). Otizm spektrum bozukluğu olan hastalar kendi ortasında klinik olarak yavaşça, orta ve ağır olarak ayrılarak laboratuvar bulguları açısından incelendiğinde; ağır otizm spektrum bozukluğu tanısı alan hastaların D vitamini seviyelerinin öbür kümelere nazaran manalı olarak düşük olduğu saptandı (p=0,005). Birebir biçimde demir bağlama kapasitesi de ağır OSB kliniğine sahip hastalarda manalı olarak düşük bulundu (p=0,043). Melatonin ile M-Chat ve ABC ölçeklerinden elde edilen skorlar içinde manalı bir korelasyon olmadığı saptandı (p>0,05), (Tablo 4). Tıpkı biçimde melatonin ile başka laboratuvar parametreleri içinde da manalı bir münasebet gözlenmedi (p>0,05), (Tablo 5). Melatonin ve başka laboratuvar parametreleri açısından üç küme içinde manalı bir farklılık olmadığı gözlendi (p>0,05). Melatonin seviyeleri otizm spektrum bozukluğu olan kümede ortalama 823,2±237,9 U/L iken denetim kümesinde ortalama 677,4±254,7 U/L idi. İki küme içindeki bu farkın istatistiksel açıdan manalı olduğu bulundu (p=0,027). Hastalar cinsiyetlerine göre bölünerek karşılaştırıldığında ise sadece erkek hastalarda iki küme içinde fark olduğu saptandı (p=0,020). Kız çocukları içinde melatonin seviyeleri açısından manalı bir farklılık olmadığı gözlendi (p=0,608), (Tablo 6). Melatonin ile M-Chat ve ABC ölçeklerinden elde edilen skorlar içinde manalı bir korelasyon olmadığı saptandı (p>0,05). Tıpkı biçimde melatonin ile öbür laboratuvar parametreleri içinde da manalı bir bağ gözlenmedi (p>0,05), (Tablo 7).
Tartışma: Bizim çalışmamıza dahil edilen OSB hastalarında erkek cinsiyet oranı %86,8 olup erkek cinsiyet oranı 6,6 kat daha fazla gözlenmekteydi. OSB’de cinsiyete nazaran görülen farklılıkların genetik özelliklerden kaynaklı olduğu düşünülmektedir. [v]Yaptığımız çalışmada kırmızı kan hücre sayısı, beyaz kan hücre sayısı, hemoglobin, hematokrit, MCV ve platelet pahaları OSB’li çocuklar ile sağlıklı çocuklar içinde çok benzeri bulundu (p>0,05). B12 vitamini seviyesi OSB olan hastalarda manalı olarak yüksek saptandı (sırasıyla p=0,019). Anti-streptolizin O pahaları OSB hastalarında manalı düzeyde düşük saptandı (p=0,012). D vitamini seviyesi ve demir bağlama kapasitesi; ağır kliniğe sahip OSB kümesinde öteki kümelere nazaran manalı olarak düşük bulundu (sırasıyla p=0,005 ve p=0,043). Çalışmamızda sağlıklı çocuklar ile otizm spektrum bozukluğuna sahip olan çocuklar uyku sorunları açısından karşılaştırıldığında toplam uyku müddetlerinin iki küme içinde emsal olduğu görüldü (p=0,479). Gece uyanık kalma müddetleri açısından OSB olan hastaların uyanık kalma müddetlerinin besbelli olarak daha uzun olduğu lakin ortadaki bu farkın istatistiksel açıdan manalı olmadığı saptandı (p=0,052). Sabahları güç uyanma, uykunun bölünmesi, uyku anksiyetesi, uykuda teneffüs bozulması, parasomni, sabahları uyanma biçimi, uyku müddeti, uykuya geçiş ve diğerleriyle yatma gereksinimi açısından OSB ve denetim kümesi içinde manalı farklılıklar olmadığı görüldü (p>0,05). Gün içi uykululuk sorununun OSB hastalarında denetim kümesine bakılırsa az gözlendiği fakat altını ıslatma sorunlarının daha fazla gözlendiği tespit edildi (sırasıyla p=0,036 ve p=0,008). Melatonin düzeylerinin OSB hastalarında yüksek olduğu ve klinik durum ağırlaştıkça melatonin düzeylerinin düşüş gösterdiği saptanmıştır. Ayrıyeten bu çalışmada gece yapılan ölçümlerde melatonin düzeylerinin denetim kümesine göre düşük bulunmasına karşın gündüz yapılan ölçümlerde melatonin düzeylerinin sağlıklı çocuklara nazaran daha yüksek olduğu tespit edilmiştir. [vi]OSB ve melatonin ilgisini inceleyen bir meta-analiz çalışmasında derlenen yedi farklı çalışmada OSB hastalarında melatonin seviyelerin sağlıklı bireylere nazaran daha düşük olduğu saptanmıştır. [vii]Ayrıca dört farklı çalışmada ise OSB’nin klinik durumu ağırlaştıkça melatonin seviyelerinde düşüklük olduğu gösterilmiştir. [viii]Ancak bu yapılan çalışmaların şimdi hepsinde melatonin düzeyleri gece ölçülmüştür. Ritvo ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada gündüz ölçülen melatonin düzeylerinin OSB’li hastalarda daha yüksek olduğu gözlenmiştir. [ix]Bizim çalışmamızda serum melatonin seviyelerinin OSB hastalarında sağlıklı denetimlere nazaran manalı düzeyde daha yüksek olduğu gözlendi (p=0,027). Melatonin düzeylerinin gece ölçüldüğü çalışmalarda OSB’li hastalarda daha düşük melatonin düzeyleri saptanırken gündüz ölçülen melatonin düzeylerinde OSB’li hastalarda yükselmiş melatonin seviyeleri olduğu gözlenmiştir. [x]Bu durum melatoninin sirkadiyen ritminin OSB’li hastalarda bozulmuş olduğunun bir göstergesidir. Günümüzde hala eksik bilgiler olmasına karşın melatonin sentezinin bozulmasına yol oynayan birtakım genlerin OSB etiyolojisinde rol oynadığı düşünülmektedir. Ayrıyeten melatonin reseptör duyarsızlaşmasında rol oynayan birtakım gen mutasyonlarının varlığı da OSB etiyolojisinde suçlanmaktadır. [xi]OSB hastalarında gözlendiği düşünülen melatonin reseptör duyarsızlaşması da OSB kliniğinde rol oynayabilmektedir. Bizim çalışmamızda elde ettiğimiz gündüz melatonin düzeylerinin yükselmiş olması literatür ile paralellik göstermektedir. Literatürde otizm spektrum bozukluğu hastalarında cinsiyete bağlı melatonin bedellerini inceleyen mevcut bir çalışma bulunmamaktadır. Sağlıklı insanlarda yapılan çalışmalarda bayanların melatonin seviyelerinin erkeklere nazaran yüksek olduğu ve hatta farkın kimi vakit 3 katına kadar çıkabildiği gösterilmiştir. Bizim çalışmamızda OSB hastaları ve denetim kümesi içinde erkek cinsiyetteki hastaların melatonin seviyelerinin manalı olarak yüksek olduğu saptandı (p=0,020). Kız cinsiyette ise OSB hastalarının melatonin seviyelerinin daha yüksek olduğu fakat bu farkın manalı olmadığı gözlendi (p=0,608). Bayanlarda gözlenen yüksek melatonin düzeylerinin OSB’ye karşı kollayıcı bir faktör olduğu düşünülmektedir. Bilhassa melatoninin sirkadiyen ritminin OSB hastalarında farklı çalıştığı ve inverted yani aykırı ritim olduğu evvelde yapılan çalışmalarda ortaya konmuş bir bilgi olarak karşımıza çıkmaktadır.
Çalışmanın Kısıtlılıkları: Çalışmamızın en büyük kısıtlılıklarından biri çocuklarda uyku alışkanlıklarının subjektif datalar sağlayan anket prosedürüyle değerlendirilmiş olmasıdır. Ayrıyeten kan analizi alındığı vakitte, bundan evvelki gece iştirakçinin kaç saat uyuduğu, sabah kaçta uyandığı ya da gece kaçta uyuduğu gözardı edilmiştir. Müracaatlar içinde kız cinsiyet az olduğundan gelecekte yapılacak olan çalışmaların epeyce merkezli, kohort ve büyük çalışma kümelerinin oluşturularak, kız cinsiyet yüklü iştirakçilerle yapılması ve çalışma yapılan çocukların uykularını daha objektif değerlendirebilmek ismine uyku monitörizasyonunun yapılması daha kesin sonuçların elde edilebileceği düşündürmektedir.
Sonuç: Otizm spektrum bozukluğu ile melatonin seviyelerinin içindeki bağlantının manalı olduğu, inverted salınım ritminin olabileceği, uyku alışkanlıkları ve otizm klinik şiddeti içinde besbelli bir alakanın olduğu aslına bakarsan daha evvel literatürde belirtilmiş olsa da, çalışmamız, iştirakçilerin uyku ve melatonini etkileyebilecek rastgele bir ilaç kullanmayan olgular içinden seçilmiş olmasıyla evvelki çalışmalardan ayrılmaktadır. Bu alanda yapılacak daha geniş ve tahminen de 24 saatlik serum örnekleriyle değerlendirilme yapılmasının, ve de kız cinsiyetin daha ağırlı olduğu çalışma kümeleriyle değerlendirilme yapılmasının literatüre önemli manada katkı sağlayacağını düşünmekteyiz.
Teşekkür: Projemiz üniversitemizin Bilimsel Araştırma Projesi Konseyi tarafınca desteklenmiştir.
Ekler:
Tablo 1. Demografik veriler
*: Mann-Whitney U testi **: Ki kare testi OSB: Otizm spektrum bozukluğu, Ort±Ss: Ortalama±Standart sapma
Tablo 2. Laboratuvar datalarının kümeler içinde karşılaştırılması
*: Mann-Whitney U testi
OSB: Otizm spektrum bozukluğu, Ort±Ss: Ortalama±Standart sapma, RBC: Eritrosit, WBC: Beyaz küre; HGB: hemoglobin, HCT: Hematokrit, MCV: Ortalama eritrosit hacmi, PLT: Platelet,
Tablo 3. Çocuk uyku alışkanlıkları anketi sonuçlarının karşılaştırılması
*: Mann-Whitney U testi
OSB: Otizm spektrum bozukluğu, Ort±Ss: Ortalama±Standart sapma
Tablo 4. Otizm spektrum bozukluğu olan hastaların M-Chat ve ABC kıymetlendirme neticeleri
OSB: Otizm spektrum bozukluğu, ABC: Otizm Davranış Denetim Listesi M-Chat: Modifiye Süt Çocukluk Devri Otizm Tarama Ölçeği Ort±Ss: Ortalama±Standart sapma
Tablo 5. Klinik durumlarına bakılırsa otizm spektrum bozukluğu hastalarının laboratuvar datalarının karşılaştırılması
*: Mann-Whitney U testi
OSB: Otizm spektrum bozukluğu, Ort±Ss: Ortalama±Standart sapma, RBC: Eritrosit, WBC: Beyaz küre; HGB: hemoglobin, HCT: Hematokrit, MCV: Ortalama eritrosit hacmi, PLT: Platelet,
Tablo 6. Melatonin seviyelerinin kümeler ortası karşılaştırılması
*: Mann-Whitney U testi
OSB: Otizm spektrum bozukluğu, Ort±Ss: Ortalama±Standart sapma
Tablo 7. Melatonin ile öbür parametrelerin korelasyon analizi
r: Pearson korelasyon katsayısı
ABC: Otizm Davranış Denetim Listesi M-Chat: Modifiye Süt Çocukluk Devri Otizm Tarama Ölçeği
Kaynaklar
Rossignol DA, Frye RE. Melatonin in autism spectrum disorders. Current clinical pharmacology. 2014;9(4):326-34.
[ii] Liebrich LS, Schredl M, Findeisen P, Groden C, Bumb JM, Nölte IS. Morphology and function: MR pineal volume and melatonin level in human saliva are correlated. J Magn Reson Imaging. 2014 Oct;40(4):966-71.
[iii] Doyen C, Mighiu D, Kaye K, Colineaux C, Beaumanoir C, Mouraeff Y, et. al. Melatonin in children with autistic spectrum disorders: recent and practical veri. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2011 May;20(5):231-9.
[iv] Kulman G, Lissoni P, Rovelli F, Roselli MG, Brivio F, Sequeri P. Evidence of pineal endocrine hypofunction in autistic children. Neuroendocrinology Letters. 2000;21(1):31-4.
[v] Melke J, Goubran Botros H, Chaste P, Betancur C, Nygren G, Anckarsäter H, et al. Abnormal melatonin synthesis in autism spectrum disorders. Mol Psychiatry. 2008 Jan;13(1):90-8.
[vi] Tordjman S, Anderson GM, Pichard N, Charbuy H, Touitou Y. Nocturnal excretion of 6-sulphatoxymelatonin in children and adolescents with autistic disorder. Biological psychiatry. 2005;57(2):134-8.
[vii] Nir I, Meir D, Zilber N, Knobler H, Hadjez J, Lerner Y. Brief report: circadian melatonin, thyroid-stimulating hormone, prolactin, and cortisol levels in serum of young adults with autism. Journal of autism and developmental disorders. 1995;25(6):641-54.
[viii] Melke J, Goubran Botros H, Chaste P, Betancur C, Nygren G, Anckarsäter H, et al. Abnormal melatonin synthesis in autism spectrum disorders. Molecular psychiatry. 2008;13(1):90-8.
[ix] Ritvo ER, Ritvo R, Yuwiler A, Brothers A, Freeman BJ, Plotkin S. Elevated daytime melatonin concentrations in autism: A pilot study. Eur Child Adolesc Psychiatry. 1993;2(2):75-8.
[x] Yenen AS, Çak HT. Melatonin and Circadian Rhythm in Autism Spectrum Disorders. Turk Psikiyatri Derg. 2020 Fall;31(3):201-211.
[xi] Jonsson L, Ljunggren E, Bremer A, Pedersen C, Landén M, Thuresson K, et al. Mutation screening of melatonin-related genes in patients with autism spectrum disorders. BMC medical genomics. 2010;3(1):1-7.
Kaynaklar
[1] Rossignol DA, Frye RE. Melatonin in autism spectrum disorders. Current clinical pharmacology. 2014;9(4):326-34.
[1] Liebrich LS, Schredl M, Findeisen P, Groden C, Bumb JM, Nölte IS. Morphology and function: MR pineal volume and melatonin level in human saliva are correlated. J Magn Reson Imaging. 2014 Oct;40(4):966-71.
[1] Doyen C, Mighiu D, Kaye K, Colineaux C, Beaumanoir C, Mouraeff Y, et. al. Melatonin in children with autistic spectrum disorders: recent and practical veri. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2011 May;20(5):231-9.
[1] Kulman G, Lissoni P, Rovelli F, Roselli MG, Brivio F, Sequeri P. Evidence of pineal endocrine hypofunction in autistic children. Neuroendocrinology Letters. 2000;21(1):31-4.
[1] Melke J, Goubran Botros H, Chaste P, Betancur C, Nygren G, Anckarsäter H, et al. Abnormal melatonin synthesis in autism spectrum disorders. Mol Psychiatry. 2008 Jan;13(1):90-8.
[1] Tordjman S, Anderson GM, Pichard N, Charbuy H, Touitou Y. Nocturnal excretion of 6-sulphatoxymelatonin in children and adolescents with autistic disorder. Biological psychiatry. 2005;57(2):134-8.
[1] Nir I, Meir D, Zilber N, Knobler H, Hadjez J, Lerner Y. Brief report: circadian melatonin, thyroid-stimulating hormone, prolactin, and cortisol levels in serum of young adults with autism. Journal of autism and developmental disorders. 1995;25(6):641-54.
[1] Melke J, Goubran Botros H, Chaste P, Betancur C, Nygren G, Anckarsäter H, et al. Abnormal melatonin synthesis in autism spectrum disorders. Molecular psychiatry. 2008;13(1):90-8.
[1] Ritvo ER, Ritvo R, Yuwiler A, Brothers A, Freeman BJ, Plotkin S. Elevated daytime melatonin concentrations in autism: A pilot study. Eur Child Adolesc Psychiatry. 1993;2(2):75-8.
[1] Yenen AS, Çak HT. Melatonin and Circadian Rhythm in Autism Spectrum Disorders. Turk Psikiyatri Derg. 2020 Fall;31(3):201-211.
[1] Jonsson L, Ljunggren E, Bremer A, Pedersen C, Landén M, Thuresson K, et al. Mutation screening of melatonin-related genes in patients with autism spectrum disorders. BMC medical genomics. 2010;3(1):1-7.
Arş. Gör. Dr. Çağlar Charles Daniel JAICKS, Dr. Öğr. Üyesi Perihan ÇAM RAY, Prof. Dr. Hasret GÖRÜROĞLU, Prof. Dr. Gonca Gül ÇELİK, Prof. Dr. Ayşegül Yolga TAHİROĞLU, Dr. Öğr. Üyesi Zeliha HAYTOĞLU
ÖZET
Bir pilot çalışma olarak yapılan bu çalışmamızın emeli; otizm spektrum bozukluğu tanısı almış olan olgular ile sağlıklı denetimlerden oluşan kümeler içinde serum melatonin seviyelerinin ölçülmesi ve uyku alışkanlıkları ve klinik belirtiler içindeki bağın araştırılmasıdır. DSM-V’e bakılırsa Otizm spektrum bozukluğu tanısı alan 2-8 yaş ortası olgular ile denetim kümesinde ise misal yaş ve cinsiyette sağlıklı çocuklar değerlendirildi. Hastaların hepsinin vitamin D seviyesi, ferritin, serum demiri ve demir bağlama kapasitesinin yanında endojen melatonin seviyelerine bakıldı, çocuk uyku alışkanlıkları anketi dolduruldu. Otizm spektrum bozukluğu kümesine ise otizm davranış denetim listesi (ABC – Autism Behavior Checklist) ve Değiştirilmiş Erken Çocukluk Periyodu Otizm Tarama Ölçeği (M-CHAT – The Modified Checklist for Autism in Toddlers) uygulandı. Elde edilen kan bedelleri ve doldurulan anket sonuçları içindeki bağ değerlendirildi. Otizm spektrum bozukluğu olan hastalar ile denetim kümesi içindeki melatonin pahaları karşılaştırıldı. Toplam 71 hasta dahil edildi. İştirakçilerin %81,7’si (n=58) erkek cinsiyette idi. Otizm spektrum bozukluğu kümesinin ortalama yaşı 44,4±20,4 ay iken denetim kümesinin ortalama yaşı 51,2±20 ay olarak saptandı (p=0,104). Uyku anketinden elde edilen bilgiler iki küme içinde karşılaştırıldığında “gün içi uykululuk” alt ölçek skoru denetim kümesinde daha yüksek iken “altını ıslatma” alt ölçek skoru otizm spektrum bozukluğu olan kümede daha yüksek saptandı (sırasıyla p=0,036 ve p=0,008). Hastalardan elde edilen anket sonuçları ile elde edilen melatonin seviyeleri içinde manalı bir korelasyon saptanmadı. Melatonin seviyeleri otizm spektrum bozukluğu olan kümede ortalama 823,2±237,9 U/L iken denetim kümesinde ortalama 677,4±254,7 U/L idi. İki küme içindeki bu farkın istatistiksel açıdan manalı olduğu bulundu (p=0,027). Hastalar cinsiyetlerine göre bölünerek karşılaştırıldığında ise sadece erkek hastalarda iki küme içinde fark olduğu saptandı (p=0,020). Kız çocukları içinde melatonin seviyeleri açısından manalı bir farklılık olmadığı gözlendi (p=0,608). Çalışmamızda elde ettiğimiz bilgiler ışığında otizm spektrum bozukluğunda uyku sorunları olduğu ve bu niçinlerle gündüz ölçülen melatonin seviyelerinde sağlıklı çocuklara nazaran yükseklik olduğu gözlendi. Bu bize OSB kümesinde melatonin reseptörlerine duyarsızlaşma olabileceğini, ayrıyeten melatonin seviyelerinin de cinsiyete bakılırsa farklılık göstermesi OSB hastalarında uygulanan melatonin tedavi modalitelerinin cinsiyete nazaran düzenlenebileceğini düşündürmektedir.
Anahtar Sözler: Melatonin, Otizm Spektrum Bozukluğu, Uyku Bozuklukları
ABSTRACT
The aim of this study is to evaluate the relationship between serum melatonin levels, sleep habits and clinical features of children with autism specktrum disorder compared to healthy controls. Our research is planned as a controlled prospective project. In this study, participants were included among patients who applied to Cukurova University Child and Adolescent Psychiatry Department; children between ages 2 and 8, diagnosed with Autism Spectrum Disorder (ASD) according to DSM-V criteria. Healthy children with similar ages and sex were included in the study to be the healthy control group; to be matched with ASD group. ASO, vitamin D level, ferritin, serum iron, iron binding capacity and melatonin levels of all patients were analyzed. Besides, child sleep habits questionnaire was applied to all participants. Autism Behavior Checklist (ABC) and The Modified Checklist for Autism in Toddlers (M-CHAT) was applied to ASD group. The veri obtained from all pariticipants including the lab results, questtionnaires, checklists were evaluated. Serum melatonin levels of both groups were compared. A total of 71 participants were included in our research. Among the participants, %81,7 (n=58) was male. The average age, defined as months, in ASD group was 44,4±20,4 months, whereas the healthy controls average age was 51,2±20 months (p=0,104). After comparing the results of both groups obtained from Child Sleep Habits Questionnaire, “daytime sleepiness” subscale was higher in the control group, whereas “bedwetting” subscale in ASD group was higher (respectively p=0,036 ve p=0,008). There was no correlation between the checklist scores and melatonin levels of the patients. The average melatonin levels in ASD group was 823,2±237,9 U/L, whereas 677,4±254,7 U/L in the healthy control group. This finding is statistically significant between the two groups (p=0,027). When the ASD group was categorized according to sex, only male patients showed statistically significance results (p=0,020). There was no statistical significance among female participants (p=0,608). The veri obtained in this research reveals that in children with ASD there are sleep disorders and due to this fact the daytime serum melatonin levels is higher in ASD group compared to healthy controls. This could further be explained with melatonin receptor desensitization in ASD group. Besides, the serum melatonin levels showed difference among males and females and this could be a reason to modulate the exogenous melatonin treatment according to sex traits.
Keywords: Melatonin, Autism Spectrum Disorder, Sleep Disorders
Giriş: Uyku bozukluğu, işlem belleği, dikkat üzere bilişsel işlevleri ötürüsıyla olguların günlük yaşamlarını olumsuz tesirler. OSB olgularında serum melatonin düzeyinin ve idrarda bakılan melatonin metabolitlerinin düzeyinin düşük olduğu gösterilmiştir. Fizyolojik şartlarda melatonin konsantrasyonu sirkadiyen ritme göre düzenlenir, gün içerisinde düşük, gece ise yüksektir.[ii] Pik sekresyon genelde sabah 2 civarındadır ve karanlık hormonu olarak da isimlendirilir. Asetil-Serotonin O-Metil Transferaz’daki polimorfizm OSB’deki düşük melatonin ilişkili olabilir. [iii]Melatonin reseptör agonistleri, OSB’de nitrozatif/oksidatif gerilim ve inflamasyonu azaltarak insomnia ve davranışsal semptomları tedavi edebilir. Cinsiyete göre de melatonin düzeyleri fark etmektedir. Kızlarda 2-3 kat daha fazladır. Bu sebeple kızlarda OSB daha ender görülüyor olabilir (DNA üzerindeki oksidatif hasarı önlediği için). 14 OSB olgusu ile yapılan bir çalışmada, serum melatonin 24 saatlik sirkadiyen ritm konstanstrasyonuna bakılmış, sağlıklı denetimlere göre OSB’de geceleri düşük düzeylerde çıkmış, 10-14 yaş aralığında sirkadiyen varyasyon saptanmamış, 4-14 yaş aralığında ise inverted yani olağanın aksisi ritm çıkmıştır. [iv]
Gereç ve Formül: Çalışmamız denetimli ve prospektif bir çalışma olarak tasarlandı. Çalışmamıza Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Girişimsel Olmayan Klinik Araştırmalar Etik Kurulu’ndan onay alınarak başlandı. Çalışmamıza; Ağustos 2021 – Ocak 2022 tarihleri içinde polikliniğimize başvuran ve DSM-V’e nazaran Otizm Spektrum Bozukluğu tanısı alan 2-8 yaş ortası olgular ve cinsiyet ve yaş olarak eşleştirilmiş sağlıklı denetim kümesi çalışmaya alındı. Bilişsel ve beyin fonksiyonunu etkilediği bilinen tıbbi hastalıklar, kanser, bipolar bozukluk, psikotik bozukluklar, epilepsi, nörolojik hastalıklardan rastgele bir teşhis almış olmak, son 3 ayda elektrokonvulsif terapi almış olmak, intraoküler cerrahi ya da lazer tedavisi geçirmiş olmak, retinitis pigmentoza üzere oküler hastalıklar, son 1 ayda kıtalar ortası seyahat etmiş olmak, uyku apnesi ve tıbbi bir duruma bağlı olan uyku bozuklukları, otoimmün hastalıklar, sağır ya da dilsiz olmak, psikotrop, nörotrop, SSRI, anti-psikotik, SNRI, his durum düzenleyici, stimulan ve benzodiazepin kümesi ilaç kullananlar ve uyku tertibini değiştirdiği bilinen öteki ilaçları kullanıyor olmak ise dışlanma kriteridir.
Psikometrik Ölçümler
DSM– V teşhis ölçütleri, Otizm Davranış Denetim Listesi (ABC-Autism Behavior Checklist), Değiştirilmiş Erken Çocukluk Devri Otizm Tarama Ölçeği (The Modified Checklist for Autism in Toddlers / M-CHAT), Çocuk Uyku Alışkanlıkları Anketi (Children Sleep Habits Questionnaire).
Laboratuvar bilgileri: OSB tanısı konulan hastalardan rutin olarak istenen ASO, vitamin D seviyesi, ferritin, serum demiri ve demir bağlama kapasitesinin yanında endojen melatonin seviyelerine bakıldı. Kan numuneleri sabah 8.30-10.30 saatleri içinde (arka plan ışık yoğunluğu mL olarak ölçüldü. Ayrıyeten B12 ve ferritin için DXI 800 aygıtıyla kemilüminesans prosedür, demir ve demir bağlama kapasitesi için AU5800 aygıtıyla fotometrik sistem, anti-streptolizin O için IMMAGE 800 aygıtıyla immünotürbidimetrik sistem ve D vitamini için Thermo Dionex aygıtıyla HPLC formülü kullanıldı. OSB tanısı almış olgular ile sağlıklı denetimlerin melatonin seviyeleri kıyaslandı.
İstatistik: Bilgilerin istatistiksel tahlili SPSS 25.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois) programı kullanılarak yapıldı. Sayısal değişkenlerin olağanlık testi Kolmogorov-Smirnov testiyle saptandı. Sayısal değişkenler ortalama (±standart sapma) olarak özetlendi. Kategorik değişkenler ise sayı ve yüzde olarak verildi. İki küme içinde sayısal değişkenler karşılaştırılırken değişkenler olağan dağılım göstermediğinden Mann Whitney U testi kullanıldı. Kategorik değişkenler karşılaştırılırken ise Ki-kare ve Fisher exact testi kullanıldı. Ölçüm değişkenleri içinde korelasyon olup olmadığı Pearson korelasyon testiyle karşılaştırıldı ve korelasyon katsayıları hesaplandı. İstatistiksel değerlilik seviyesi her bir test için 0,05 olarak alındı.
Bulgular: Otizm spektrum bozukluğu olan 38 hasta ile denetim kümesinde bedellendirilen 33 sağlıklı çocuk çalışma kapsamında değerlendirmeye alındı. Otizm spektrum bozukluğu olan hastaların ortalama yaşı 44,4±20,4 ay iken denetim kümesindeki çocukların ortalama yaşı 51,2±20 ay (p=0,104) halindeydi. Otizm spektrum bozukluğu olan kümede erkek cinsiyet oranı %86,8 iken denetim kümesinde bu oran %75,8 idi (p=0,228), (Tablo 1). Hastalardan elde edilen laboratuvar bilgileri karşılaştırıldığında B12 vitamin seviyelerinin otizm spektrum bozukluğu saptanan kümede manalı olarak yüksek olduğu gözlendi (p=0,019). Hemogram bedelleri açısından iki küme içinde manalı farklılık olmadığı saptandı (p>0,05). Tıpkı biçimde demir, demir bağlama kapasitesi, ferritin ve D vitamini bedelleri açısından da iki küme içinde manalı bir farklılık gözlenmedi (p>0,05). Anti streptolizin O düzeylerinin ise otizm spektrum bozukluğu olan kümede manalı olarak düşük olduğu saptandı (p=0,012), (Tablo 2). Çocuk uyku alışkanlıkları anketinden elde edilen bilgiler iki küme içinde karşılaştırıldığında sadece “gün içi uykululuk” ve “altını ıslatma” alt ölçekleri açısından iki küme içinde farklılık olduğu gözlendi (sırasıyla p=0,036 ve p=0,008). Gün içi uykululuk skoru otizm spektrum bozukluğu olan hastalarda başka kümeye nazaran daha düşük iken; altını ıslatma skoru ise daha yüksek idi. Öbür datalar ve alt ölçekler açısından iki küme içinde fark olmadığı gözlendi (p>0,05), (Tablo 3). Otizm spektrum bozukluğu olan hastalar kendi ortasında klinik olarak yavaşça, orta ve ağır olarak ayrılarak laboratuvar bulguları açısından incelendiğinde; ağır otizm spektrum bozukluğu tanısı alan hastaların D vitamini seviyelerinin öbür kümelere nazaran manalı olarak düşük olduğu saptandı (p=0,005). Birebir biçimde demir bağlama kapasitesi de ağır OSB kliniğine sahip hastalarda manalı olarak düşük bulundu (p=0,043). Melatonin ile M-Chat ve ABC ölçeklerinden elde edilen skorlar içinde manalı bir korelasyon olmadığı saptandı (p>0,05), (Tablo 4). Tıpkı biçimde melatonin ile başka laboratuvar parametreleri içinde da manalı bir münasebet gözlenmedi (p>0,05), (Tablo 5). Melatonin ve başka laboratuvar parametreleri açısından üç küme içinde manalı bir farklılık olmadığı gözlendi (p>0,05). Melatonin seviyeleri otizm spektrum bozukluğu olan kümede ortalama 823,2±237,9 U/L iken denetim kümesinde ortalama 677,4±254,7 U/L idi. İki küme içindeki bu farkın istatistiksel açıdan manalı olduğu bulundu (p=0,027). Hastalar cinsiyetlerine göre bölünerek karşılaştırıldığında ise sadece erkek hastalarda iki küme içinde fark olduğu saptandı (p=0,020). Kız çocukları içinde melatonin seviyeleri açısından manalı bir farklılık olmadığı gözlendi (p=0,608), (Tablo 6). Melatonin ile M-Chat ve ABC ölçeklerinden elde edilen skorlar içinde manalı bir korelasyon olmadığı saptandı (p>0,05). Tıpkı biçimde melatonin ile öbür laboratuvar parametreleri içinde da manalı bir bağ gözlenmedi (p>0,05), (Tablo 7).
Tartışma: Bizim çalışmamıza dahil edilen OSB hastalarında erkek cinsiyet oranı %86,8 olup erkek cinsiyet oranı 6,6 kat daha fazla gözlenmekteydi. OSB’de cinsiyete nazaran görülen farklılıkların genetik özelliklerden kaynaklı olduğu düşünülmektedir. [v]Yaptığımız çalışmada kırmızı kan hücre sayısı, beyaz kan hücre sayısı, hemoglobin, hematokrit, MCV ve platelet pahaları OSB’li çocuklar ile sağlıklı çocuklar içinde çok benzeri bulundu (p>0,05). B12 vitamini seviyesi OSB olan hastalarda manalı olarak yüksek saptandı (sırasıyla p=0,019). Anti-streptolizin O pahaları OSB hastalarında manalı düzeyde düşük saptandı (p=0,012). D vitamini seviyesi ve demir bağlama kapasitesi; ağır kliniğe sahip OSB kümesinde öteki kümelere nazaran manalı olarak düşük bulundu (sırasıyla p=0,005 ve p=0,043). Çalışmamızda sağlıklı çocuklar ile otizm spektrum bozukluğuna sahip olan çocuklar uyku sorunları açısından karşılaştırıldığında toplam uyku müddetlerinin iki küme içinde emsal olduğu görüldü (p=0,479). Gece uyanık kalma müddetleri açısından OSB olan hastaların uyanık kalma müddetlerinin besbelli olarak daha uzun olduğu lakin ortadaki bu farkın istatistiksel açıdan manalı olmadığı saptandı (p=0,052). Sabahları güç uyanma, uykunun bölünmesi, uyku anksiyetesi, uykuda teneffüs bozulması, parasomni, sabahları uyanma biçimi, uyku müddeti, uykuya geçiş ve diğerleriyle yatma gereksinimi açısından OSB ve denetim kümesi içinde manalı farklılıklar olmadığı görüldü (p>0,05). Gün içi uykululuk sorununun OSB hastalarında denetim kümesine bakılırsa az gözlendiği fakat altını ıslatma sorunlarının daha fazla gözlendiği tespit edildi (sırasıyla p=0,036 ve p=0,008). Melatonin düzeylerinin OSB hastalarında yüksek olduğu ve klinik durum ağırlaştıkça melatonin düzeylerinin düşüş gösterdiği saptanmıştır. Ayrıyeten bu çalışmada gece yapılan ölçümlerde melatonin düzeylerinin denetim kümesine göre düşük bulunmasına karşın gündüz yapılan ölçümlerde melatonin düzeylerinin sağlıklı çocuklara nazaran daha yüksek olduğu tespit edilmiştir. [vi]OSB ve melatonin ilgisini inceleyen bir meta-analiz çalışmasında derlenen yedi farklı çalışmada OSB hastalarında melatonin seviyelerin sağlıklı bireylere nazaran daha düşük olduğu saptanmıştır. [vii]Ayrıca dört farklı çalışmada ise OSB’nin klinik durumu ağırlaştıkça melatonin seviyelerinde düşüklük olduğu gösterilmiştir. [viii]Ancak bu yapılan çalışmaların şimdi hepsinde melatonin düzeyleri gece ölçülmüştür. Ritvo ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada gündüz ölçülen melatonin düzeylerinin OSB’li hastalarda daha yüksek olduğu gözlenmiştir. [ix]Bizim çalışmamızda serum melatonin seviyelerinin OSB hastalarında sağlıklı denetimlere nazaran manalı düzeyde daha yüksek olduğu gözlendi (p=0,027). Melatonin düzeylerinin gece ölçüldüğü çalışmalarda OSB’li hastalarda daha düşük melatonin düzeyleri saptanırken gündüz ölçülen melatonin düzeylerinde OSB’li hastalarda yükselmiş melatonin seviyeleri olduğu gözlenmiştir. [x]Bu durum melatoninin sirkadiyen ritminin OSB’li hastalarda bozulmuş olduğunun bir göstergesidir. Günümüzde hala eksik bilgiler olmasına karşın melatonin sentezinin bozulmasına yol oynayan birtakım genlerin OSB etiyolojisinde rol oynadığı düşünülmektedir. Ayrıyeten melatonin reseptör duyarsızlaşmasında rol oynayan birtakım gen mutasyonlarının varlığı da OSB etiyolojisinde suçlanmaktadır. [xi]OSB hastalarında gözlendiği düşünülen melatonin reseptör duyarsızlaşması da OSB kliniğinde rol oynayabilmektedir. Bizim çalışmamızda elde ettiğimiz gündüz melatonin düzeylerinin yükselmiş olması literatür ile paralellik göstermektedir. Literatürde otizm spektrum bozukluğu hastalarında cinsiyete bağlı melatonin bedellerini inceleyen mevcut bir çalışma bulunmamaktadır. Sağlıklı insanlarda yapılan çalışmalarda bayanların melatonin seviyelerinin erkeklere nazaran yüksek olduğu ve hatta farkın kimi vakit 3 katına kadar çıkabildiği gösterilmiştir. Bizim çalışmamızda OSB hastaları ve denetim kümesi içinde erkek cinsiyetteki hastaların melatonin seviyelerinin manalı olarak yüksek olduğu saptandı (p=0,020). Kız cinsiyette ise OSB hastalarının melatonin seviyelerinin daha yüksek olduğu fakat bu farkın manalı olmadığı gözlendi (p=0,608). Bayanlarda gözlenen yüksek melatonin düzeylerinin OSB’ye karşı kollayıcı bir faktör olduğu düşünülmektedir. Bilhassa melatoninin sirkadiyen ritminin OSB hastalarında farklı çalıştığı ve inverted yani aykırı ritim olduğu evvelde yapılan çalışmalarda ortaya konmuş bir bilgi olarak karşımıza çıkmaktadır.
Çalışmanın Kısıtlılıkları: Çalışmamızın en büyük kısıtlılıklarından biri çocuklarda uyku alışkanlıklarının subjektif datalar sağlayan anket prosedürüyle değerlendirilmiş olmasıdır. Ayrıyeten kan analizi alındığı vakitte, bundan evvelki gece iştirakçinin kaç saat uyuduğu, sabah kaçta uyandığı ya da gece kaçta uyuduğu gözardı edilmiştir. Müracaatlar içinde kız cinsiyet az olduğundan gelecekte yapılacak olan çalışmaların epeyce merkezli, kohort ve büyük çalışma kümelerinin oluşturularak, kız cinsiyet yüklü iştirakçilerle yapılması ve çalışma yapılan çocukların uykularını daha objektif değerlendirebilmek ismine uyku monitörizasyonunun yapılması daha kesin sonuçların elde edilebileceği düşündürmektedir.
Sonuç: Otizm spektrum bozukluğu ile melatonin seviyelerinin içindeki bağlantının manalı olduğu, inverted salınım ritminin olabileceği, uyku alışkanlıkları ve otizm klinik şiddeti içinde besbelli bir alakanın olduğu aslına bakarsan daha evvel literatürde belirtilmiş olsa da, çalışmamız, iştirakçilerin uyku ve melatonini etkileyebilecek rastgele bir ilaç kullanmayan olgular içinden seçilmiş olmasıyla evvelki çalışmalardan ayrılmaktadır. Bu alanda yapılacak daha geniş ve tahminen de 24 saatlik serum örnekleriyle değerlendirilme yapılmasının, ve de kız cinsiyetin daha ağırlı olduğu çalışma kümeleriyle değerlendirilme yapılmasının literatüre önemli manada katkı sağlayacağını düşünmekteyiz.
Teşekkür: Projemiz üniversitemizin Bilimsel Araştırma Projesi Konseyi tarafınca desteklenmiştir.
Ekler:
Tablo 1. Demografik veriler
| OSB (n=38) | Kontrol (n=33) | p | |
| Yaş (ay), Ort±Ss | 44,4±20,4 | 51,2±20 | 0,104* |
| Cinsiyet, n (%) | 0,228** | ||
| Kız | 5 (%13,2) | 8 (%24,2) | |
| Erkek | 33 (%86,8) | 25 (%75,8) |
*: Mann-Whitney U testi **: Ki kare testi OSB: Otizm spektrum bozukluğu, Ort±Ss: Ortalama±Standart sapma
Tablo 2. Laboratuvar datalarının kümeler içinde karşılaştırılması
| OSB (n=38) Ort±Ss | Kontrol (n=33) Ort±Ss | p* | |
| RBC (1012/L) | 4,5±0,8 | 4,6±0,3 | 0,773 |
| WBC (109/L) | 8,7±2,8 | 8,5±1,9 | 0,572 |
| HGB (g/dL) | 12,1±2,2 | 12,1±0,8 | 0,415 |
| HTC (%) | 35,3±6,5 | 35,6±2,3 | 0,471 |
| MCV (fL) | 75,6±15,6 | 77,4±3,6 | 0,199 |
| PLT (109/µL) | 336,5±109,2 | 345,6±109,5 | 0,904 |
| B12 vitamini (mg/L) | 366,1±180,2 | 257,2±284,9 | 0,019 |
| Demir (g/dL) | 68±35,9 | 77,9±40,1 | 0,333 |
| Demir bağlama kapasitesi (g/dL) | 282,6±110,8 | 303,6±77,9 | 0,42 |
| Ferritin (ng/mL) | 25±18,8 | 24,2±26,5 | 0,365 |
| D vitamini (ng/mL) | 20±13,7 | 16,8±9,5 | 0,278 |
| Anti streptolizin-O (IU/mL) | 27,4±8,9 | 67,6±85,7 | 0,012 |
*: Mann-Whitney U testi
OSB: Otizm spektrum bozukluğu, Ort±Ss: Ortalama±Standart sapma, RBC: Eritrosit, WBC: Beyaz küre; HGB: hemoglobin, HCT: Hematokrit, MCV: Ortalama eritrosit hacmi, PLT: Platelet,
Tablo 3. Çocuk uyku alışkanlıkları anketi sonuçlarının karşılaştırılması
| OSB (n=38) Ort±Ss | Kontrol (n=33) Ort±Ss | p* | |
| Toplam uyku müddeti | 10,2±1,9 | 10,4±1,7 | 0,479 |
| Gece uyanık kalma müddeti | 45,5±54,9 | 18,3±24 | 0,052 |
| Sabahları sıkıntı uyanma | 5,7±2,2 | 5,8±1,9 | 0,703 |
| Uykunun Bölünmesi | 7,3±2,4 | 6,9±2 | 0,538 |
| Uyku anksiyetesi | 5,7±2,1 | 6±1,8 | 0,456 |
| Uykuda teneffüs bozulması | 3,8±1,5 | 4±1,4 | 0,303 |
| Parasomni | 4,3±1,5 | 4,5±1,4 | 0,492 |
| Sabahları uyanma formu | 2,5±0,8 | 2,9±1 | 0,079 |
| Uyku mühleti | 4,7±1,8 | 4,5±1,7 | 0,732 |
| Uykuya geçiş | 3,4±1,3 | 3,2±1,1 | 0,531 |
| Başkalarıyla yatma gereksinimi | 4,2±1,3 | 3,6±1,3 | 0,072 |
| Gün içi uykululuk | 3,2±1,2 | 3,8±1,3 | 0,036 |
| Altını ıslatma | 3,3±1,3 | 2,5±0,8 | 0,008 |
| Toplam |
*: Mann-Whitney U testi
OSB: Otizm spektrum bozukluğu, Ort±Ss: Ortalama±Standart sapma
Tablo 4. Otizm spektrum bozukluğu olan hastaların M-Chat ve ABC kıymetlendirme neticeleri
| OSB (n=38) Ort±Ss | |
| Riskli sorular (M-Chat) | 5±2,9 |
| Toplam (M-Chat) | 13,2±4,8 |
| Duyusal (ABC) | 11,2±5,9 |
| İlişki Kurma (ABC) | 15,9±8,1 |
| Beden ve obje kullanması (ABC) | 16,6±9,5 |
| Dil hünerleri (ABC) | 14,1±5,8 |
| Sosyal ve öz bakım (ABC) | 12,6±4,7 |
| Toplam (ABC) | 70,4±25,3 |
OSB: Otizm spektrum bozukluğu, ABC: Otizm Davranış Denetim Listesi M-Chat: Modifiye Süt Çocukluk Devri Otizm Tarama Ölçeği Ort±Ss: Ortalama±Standart sapma
Tablo 5. Klinik durumlarına bakılırsa otizm spektrum bozukluğu hastalarının laboratuvar datalarının karşılaştırılması
| Klinik OSB Düzeyi | ||||
| hafifçe (n=17) Ort±Ss | Orta (n=17) Ort±Ss | Ağır (n=4) Ort±Ss | p* | |
| RBC (1012/L) | 4,3±1,1 | 4,6±0,3 | 4,8±0,3 | 0,334 |
| WBC (109/L) | 8,6±3,1 | 8,9±2,8 | 8,2±0,9 | 0,907 |
| HGB (g/dL) | 11,5±3,1 | 12,6±1,1 | 12,7±1 | 0,361 |
| HTC (%) | 33,7±9 | 36,3±3,1 | 37,4±2,3 | 0,393 |
| MCV (fL) | 71,2±22,4 | 79,2±3,8 | 78,6±7,1 | 0,308 |
| PLT (109/µL) | 313,2±107 | 350,9±121,2 | 374,5±35,3 | 0,471 |
| B12 vitamini (mg/L) | 411,7±199,4 | 330,1±174,9 | 325±62 | 0,383 |
| Demir (g/dL) | 68,2±29,9 | 73,6±37,2 | 43,5±52,3 | 0,328 |
| Demir bağlama kapasitesi (g/dL) | 296,2±94,7 | 299,3±92,9 | 153,5±181,2 | 0,043 |
| Ferritin (ng/mL) | 23,7±13,5 | 28,7±24,2 | 14,9±7,8 | 0,397 |
| D vitamini (ng/mL) | 26±15,7 | 17,9±8,6 | 3,3±4,3 | 0,005 |
| Anti-streptolizin O (IU/mL) | 29,5±12,7 | 25,9±3,8 | 25±0 | 0,442 |
| Melatonin (U/L) | 805,7±244,1 | 872±237,8 | 690±200 | 0,367 |
*: Mann-Whitney U testi
OSB: Otizm spektrum bozukluğu, Ort±Ss: Ortalama±Standart sapma, RBC: Eritrosit, WBC: Beyaz küre; HGB: hemoglobin, HCT: Hematokrit, MCV: Ortalama eritrosit hacmi, PLT: Platelet,
Tablo 6. Melatonin seviyelerinin kümeler ortası karşılaştırılması
| Melatonin Seviyesi (U/L) | p* | ||
| OSB Ort±Ss | Kontrol Ort±Ss | ||
| Kız (n=13) | 838,6±221,8 | 766,2±254,7 | 0,608 |
| Erkek (n=58) | 820,8±243,5 | 649,0±262,8 | 0,020 |
| Toplam (n=71) | 823,2±237,9 | 677,4±254,7 | 0,027 |
*: Mann-Whitney U testi
OSB: Otizm spektrum bozukluğu, Ort±Ss: Ortalama±Standart sapma
Tablo 7. Melatonin ile öbür parametrelerin korelasyon analizi
| Parametreler | Melatonin | |
| Toplam (M-Chat) | r | 0,063 |
| Toplam (ABC) | r | -0,066 |
| Anti-streptolizin O (IU/L) | r | -0,141 |
| D vitamini (ng/mL) | r | -0,062 |
| Ferritin (ng/mL) | r | 0,010 |
| B12 vitamini (mg/L) | r | -0,004 |
| Hemoglobin (g/dL) | r | 0,196 |
| Hematokrit (%) | r | 0,201 |
r: Pearson korelasyon katsayısı
ABC: Otizm Davranış Denetim Listesi M-Chat: Modifiye Süt Çocukluk Devri Otizm Tarama Ölçeği
Kaynaklar
Rossignol DA, Frye RE. Melatonin in autism spectrum disorders. Current clinical pharmacology. 2014;9(4):326-34.
[ii] Liebrich LS, Schredl M, Findeisen P, Groden C, Bumb JM, Nölte IS. Morphology and function: MR pineal volume and melatonin level in human saliva are correlated. J Magn Reson Imaging. 2014 Oct;40(4):966-71.
[iii] Doyen C, Mighiu D, Kaye K, Colineaux C, Beaumanoir C, Mouraeff Y, et. al. Melatonin in children with autistic spectrum disorders: recent and practical veri. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2011 May;20(5):231-9.
[iv] Kulman G, Lissoni P, Rovelli F, Roselli MG, Brivio F, Sequeri P. Evidence of pineal endocrine hypofunction in autistic children. Neuroendocrinology Letters. 2000;21(1):31-4.
[v] Melke J, Goubran Botros H, Chaste P, Betancur C, Nygren G, Anckarsäter H, et al. Abnormal melatonin synthesis in autism spectrum disorders. Mol Psychiatry. 2008 Jan;13(1):90-8.
[vi] Tordjman S, Anderson GM, Pichard N, Charbuy H, Touitou Y. Nocturnal excretion of 6-sulphatoxymelatonin in children and adolescents with autistic disorder. Biological psychiatry. 2005;57(2):134-8.
[vii] Nir I, Meir D, Zilber N, Knobler H, Hadjez J, Lerner Y. Brief report: circadian melatonin, thyroid-stimulating hormone, prolactin, and cortisol levels in serum of young adults with autism. Journal of autism and developmental disorders. 1995;25(6):641-54.
[viii] Melke J, Goubran Botros H, Chaste P, Betancur C, Nygren G, Anckarsäter H, et al. Abnormal melatonin synthesis in autism spectrum disorders. Molecular psychiatry. 2008;13(1):90-8.
[ix] Ritvo ER, Ritvo R, Yuwiler A, Brothers A, Freeman BJ, Plotkin S. Elevated daytime melatonin concentrations in autism: A pilot study. Eur Child Adolesc Psychiatry. 1993;2(2):75-8.
[x] Yenen AS, Çak HT. Melatonin and Circadian Rhythm in Autism Spectrum Disorders. Turk Psikiyatri Derg. 2020 Fall;31(3):201-211.
[xi] Jonsson L, Ljunggren E, Bremer A, Pedersen C, Landén M, Thuresson K, et al. Mutation screening of melatonin-related genes in patients with autism spectrum disorders. BMC medical genomics. 2010;3(1):1-7.
Kaynaklar
[1] Rossignol DA, Frye RE. Melatonin in autism spectrum disorders. Current clinical pharmacology. 2014;9(4):326-34.
[1] Liebrich LS, Schredl M, Findeisen P, Groden C, Bumb JM, Nölte IS. Morphology and function: MR pineal volume and melatonin level in human saliva are correlated. J Magn Reson Imaging. 2014 Oct;40(4):966-71.
[1] Doyen C, Mighiu D, Kaye K, Colineaux C, Beaumanoir C, Mouraeff Y, et. al. Melatonin in children with autistic spectrum disorders: recent and practical veri. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2011 May;20(5):231-9.
[1] Kulman G, Lissoni P, Rovelli F, Roselli MG, Brivio F, Sequeri P. Evidence of pineal endocrine hypofunction in autistic children. Neuroendocrinology Letters. 2000;21(1):31-4.
[1] Melke J, Goubran Botros H, Chaste P, Betancur C, Nygren G, Anckarsäter H, et al. Abnormal melatonin synthesis in autism spectrum disorders. Mol Psychiatry. 2008 Jan;13(1):90-8.
[1] Tordjman S, Anderson GM, Pichard N, Charbuy H, Touitou Y. Nocturnal excretion of 6-sulphatoxymelatonin in children and adolescents with autistic disorder. Biological psychiatry. 2005;57(2):134-8.
[1] Nir I, Meir D, Zilber N, Knobler H, Hadjez J, Lerner Y. Brief report: circadian melatonin, thyroid-stimulating hormone, prolactin, and cortisol levels in serum of young adults with autism. Journal of autism and developmental disorders. 1995;25(6):641-54.
[1] Melke J, Goubran Botros H, Chaste P, Betancur C, Nygren G, Anckarsäter H, et al. Abnormal melatonin synthesis in autism spectrum disorders. Molecular psychiatry. 2008;13(1):90-8.
[1] Ritvo ER, Ritvo R, Yuwiler A, Brothers A, Freeman BJ, Plotkin S. Elevated daytime melatonin concentrations in autism: A pilot study. Eur Child Adolesc Psychiatry. 1993;2(2):75-8.
[1] Yenen AS, Çak HT. Melatonin and Circadian Rhythm in Autism Spectrum Disorders. Turk Psikiyatri Derg. 2020 Fall;31(3):201-211.
[1] Jonsson L, Ljunggren E, Bremer A, Pedersen C, Landén M, Thuresson K, et al. Mutation screening of melatonin-related genes in patients with autism spectrum disorders. BMC medical genomics. 2010;3(1):1-7.